Сюжет продовжує попередній приквел Metal Gear Solid V: Ground Zeroes головним героєм котрої є спецпризначинець з позивним «Змій» (англ. Snake) котрий очолює ПВК (приватну військову кампанію) найманців «Діамантові пси» (англ. Diamond dogs) обіймаючи посаду Великого боса (англ. Big Boss). Дія відбувається під час конфліктів в Афганістані та Анголі. Антагоністами виступають таємний спецзагін XOF організації «Шифр», частини ЗС СРСР та конкуруючі ПВК з НСА (Найманні сили Африки).